La trama de Diablo IV comienza con el despertar de Lilith, una poderosa diablesa que en su momento se reveló contra los suyos.
Lilith es la hija de Mephisto, Señor del Odio y uno de los tres grandes demonios junto a Baal y Diablo. Durante la guerra que enfrentó a ángeles y demonios desde el inicio de los tiempos, la diablesa acabó aliándose con un ángel llamado Inarius dando inicio a los acontecimientos que llevaron a la creación del mundo de Santuario.
¿Cómo conoció Lilith a Inarius?
Lilith tenía cierto carácter rebelde, y discrepaba de cómo su padre y los otros dos grandes demonios gestionaban la guerra contra los ángeles.
En cierta ocasión tomó como prisionero a un ángel herido para disfrutar con su sufrimiento. Éste era Inarius, un arcángel cansado del Conflicto Eterno entre los Cielos y el Infierno que solo quería desertar y vivir una vida tranquila.
Lilith pensó entonces que podía aprovecharse de Inarius para alcanzar sus propios fines, así que le convenció de que la única forma de lograr sus propósitos era robar la Piedra del Mundo. Ésta era un objeto de gran poder por el que pugnaban ambos bandos y se encontraba protegido en la Fortaleza de Pandemonium.
La pareja reunió entonces de entre ambas facciones un grupo con ideas afines a las suyas, que fueron llamados Los Renegados. Este grupo, liderado por Inarius, logró hacerse con la piedra y escapar con ella a otra dimensión.
La creación de Santuario
Tras establecerse en la nueva dimensión, los Renegados usaron el poder de la piedra para forjar un nuevo mundo en el que vivir en paz. Como el refugio que era, este lugar recibió el nombre de Santuario, y permaneció oculto de los poderes de los Cielos y el Infierno durante generaciones.
Los Nephalem
Posteriormente Lilith e Inarius tuvieron un hijo al que llamaron Linarian, pero que más tarde fue conocido como Rathma. Él fue el primero de los Nephalem, los hijos de ángeles y demonios. Tras el nacimiento de Linarian, llegaron más de su especie, fruto de la unión de otros miembros de los Renegados.
Resultó que el poder de estos Nephalem era mucho mayor que el de las razas de las que provenían, y esto despertó el miedo entre algunos de los seguidores de Lilith e Inarius. Muchos de los renegados pensaron que sus poderosos hijos podrían derrocarles y quedarse con el nuevo mundo, y otros simplemente tenían miedo de que el enorme poder de los Nephalem llamase la atención de Cielo e Infierno y llevasen la guerra a Santuario.
Al ver a sus hijos en peligro, Lilith entró en furia y, tras convertirse en una terrible bestia, exterminó a los seguidores de Inarius. Al descubrirlo, el arcángel logró derrotarla y expulsarla de Santuario a otra dimensión conocida como el vacío.
Para evitar la amenaza de su progenie sin matar a los Nephalem, Inarius usó el poder de la Piedra del Mundo para que cada nueva generación de esta raza fuese menos poderosa. Con el paso de los siglos los Nephalem perdieron su poder y acabaron siendo lo que se conoce como humanos.
El regreso de Lilith
Más tarde, Lilith consiguió volver a Santuario, pero lo hizo sin llamar la atención. Allí revirtió el efecto de la Piedra del Mundo sobre los humanos para que éstos recuperasen su poder, aunque un Nephalem llamado Uldyssian frenó sus intentos e Inarius volvió a enviar a Lilith al vacío.
Lilith en Diablo IV
Mucho tiempo después, dos incautos aventureros y un estudioso son guiados por un misterioso personaje al portal de la prisión de Lilith. El seguidor de la diabla se hace pasar por uno de ellos hasta que comienza el ritual de sangre, en el que los otros tres personajes son sacrificados.
Entonces Lilith regresa a Santuario dando inicio a la trama de Diablo IV.
